Gesitueerd na de gebeurtenissen van de film uit 2002, laat Disney’s Lilo & Stitch spelers de controle nemen over de twee hoofdpersonages in diverse actie-avonturen, shooter- en puzzelachtige levels.
Het Hawaiiaanse leven verloopt goed voor de pas op de aarde aangepaste Stitch totdat een groep aliens, geleid door Dr. Pestus, Lilo ontvoert en naar hun thuisplaneet brengt. Stitch besluit haar te redden, en de gameplay wisselt tussen de gebeurtenissen van zowel Lilo als Stitch gedurende acht levels.
De levels van Stitch zijn allemaal gericht op shooters, vergelijkbaar met games als Metal Slug voor de side-scrolling levels, en Gyruss voor de shooterlevels. In de zijwaarts scrollende levels schiet Stitch alles op zijn pad met zijn laserpistolen en ananasbommen, totdat hij uiteindelijk een ruimteschip vindt en zijn reddingsmissie naar de Junkyard Planet voortzet.
Lilo’s levels spelen zich af in een Out of the World- of Flashback-stijl, waarbij Lilo stealth moet gebruiken, puzzels moet oplossen en Scrump, haar pop, moet gebruiken om haar buitenaardse ontvoerders te ontwijken en te verwarren.
Zodra Lilo en Stitch elkaar vinden, moeten ze ontsnappen via een buitenaardse tank om Dr. Pestus te stoppen en terug naar de aarde te ontsnappen.
Onderweg kunnen spelers stills en kleine videoclips verzamelen met scènes uit de film. Het spel gebruikt een wachtwoordopslag om verder te gaan waar de spelers waren gebleven.



