Lang geleden woedde er een geheime oorlog tussen de Hemel en de Hel, waarbij elk de mensheid als pionnen gebruikte. Terwijl de Prime Evils van de Hel in oorlog waren, samenzwoeren hun lagere luitenants om hen omver te werpen. Ze kwamen plotseling in opstand met de gecombineerde krachten van de Hel, waardoor de drie Primes werden overweldigd. Van hun kracht beroofd, werden ze verbannen naar het sterfelijke rijk. Menselijke agenten van de Hemel vonden bij hun ontdekking de drie Primes en sloten hen op in edelsteengevangenissen, elk naar een andere hoek van de aarde gestuurd en onder bewaking gehouden om te voorkomen dat ze zouden ontsnappen.
Naarmate jaren eeuwen worden, nam de macht van de agenten van de Hemel af, totdat zelfs de mensen van de stad Tristram uiteindelijk niet wisten dat diep onder hun kapel de ziel van de Heer van de Terreur, Diablo, begraven lag. Toen de kracht van zijn gevangenis afnam, reikte Diablo uit naar de wereld, corrumpeerde de dromen van de goede koning van het land en dreef hem tot aanvallen op zijn buren. De natie Khanduras voerde oorlogen zonder de intentie te winnen, met alleen verlangen naar slachting en lijden. Nu lag het land verschroeid, alleen thuis voor monsters en doden. Geruchten verspreiden zich over een manier om de demonen te stoppen, evenals geruchten over grote rijkdom, en beide trekken avonturiers van ver naar het kleine stadje Tristram.
Spelers beginnen met het kiezen van de klasse van hun avatar: Krijger, Rogue of Tovenaar. Krijgers hebben de hoogste maximale kracht en kunnen wapens en bepantsering repareren in de kerker, maar dit verlaagt de maximale duurzaamheid van het item. De Rogue heeft de hoogste maximale behendigheid en kan zowel vallen zien als ontmantelen op schatkisten. De Tovenaar heeft het hoogste maximale magische attribuut en kan de ladingen opladen op een spreukstaf ten koste van zijn eigen mana.
Personages kunnen pantser, wapens en accessoires dragen die te vinden zijn in de verschuivende kerkers van de kapel, maar sterke uitrusting heeft minimale attributenvereisten om gedragen te worden. De meeste uitrusting heeft gerandomiseerde statistieken, maar sommige sterke monsters droppen unieke wapens met vaste statistieken. Magie kan worden geleerd door magische boeken te vinden, en worden opgeleveld door meerdere van hetzelfde spreukenboek te vinden, maar gevorderde spreukniveaus kunnen niet worden geleerd als de magische statistiek van het personage te laag is. Na het vernietigen van genoeg monsters om te levelen, krijgt de speler extra attributenpunten die hij kan verdelen aan welke attributen hij wil. Af en toe informeren de weinige mensen die nog in de stad zijn de speler over een klus die ze graag gedaan willen hebben, hetzij een uitzonderlijk sterk monster dat verslagen moet worden, of een uniek voorwerp dat diep in de kerker is gevonden, en wordt de speler op dezelfde manier beloond na het voltooien van de quest.
Diablo kan coöperatief gespeeld worden met 1 tot 3 andere spelers via LAN of BattleNet met de pc-versies, of met 1 speler lokaal op de PlayStation. Spelers kunnen samenwerken om de diepten van de kerkers te overleven, of elkaar bestrijden om elkaars spullen van hun lijk te stelen. De unieke zones van de quest zijn verwijderd uit de online versie van een kerker, en in plaats daarvan zullen questmonsters rondzwerven in het level dat normaal naar hun unieke gebied zou leiden.



